“我國所使用的藥品當中80%以上都是仿制藥。”上海衛(wèi)生發(fā)展中心主任、復旦大學公共衛(wèi)生學院教授胡善聯(lián)在近期舉行的衛(wèi)生政策上海圓桌會議上提出，“2014~2018年間，將有295個原研藥的專利到期，這給我國仿制藥創(chuàng)造了很大的機會。”

中國是一個仿制藥大國，但不是仿制藥強國。中國食品藥品檢定研究院國際合作高級顧問金少鴻指出，雖然仿制藥的質量一致性評價體系還有待完善，但專利到期為仿制藥開發(fā)創(chuàng)造了條件，“未來5年，我國的仿制藥產(chǎn)業(yè)將迎來機遇期”。

尚處初級水平

在世界衛(wèi)生組織(who)對仿制藥的質量描述中，創(chuàng)新藥物和仿制藥是可以互換的，尤其是過了專利期以后；美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)對仿制藥的定義也特別提到在劑量、安全、服用方法、質量和效果方面應該與品牌藥一致。“所以對仿制藥的定義中非常重要的就是質量，仿制藥替代原研藥的關鍵是等效性。”胡善聯(lián)說。

仿制藥質量合格，要符合生物等效性與臨床等效性兩個方面。“通過了藥代動力學、藥效動力學檢驗以及必要的臨床試驗和體外試驗，仿制藥才具有與原研藥一致的生物等效性。而更重要的臨床等效性，則要通過長期的臨床試驗。”胡善聯(lián)提到，“大規(guī)模的安全臨床試驗必不可少，而我國現(xiàn)行的仿制藥藥學標準還處在一個比較初級的水平。”

此外，我國在藥代動力學參數(shù)的規(guī)定方面跟國際上也有較大差距。“比如cmax(血藥峰濃度)，歐盟的濃度標準就比我國的要窄很多。”金少鴻介紹說。

鑒于此，為提高仿制藥質量，我國從2012年開始提出進行藥物一致性評價工作，出臺了《仿制藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿)》，提出希望在2014年能夠完成部分品種的質量一致性評價工作，到2015年基本上完成所有固體口服制劑質量一致性評價，2015~2020年開展注射劑以及其他劑型的質量一致性評價工作。

“這項評價工作如果做好的話，對我國的仿制藥質量會有很大提高。”胡善聯(lián)拿出搜集到的一些文獻舉例，“比較賽諾菲的厄貝沙坦和3種國產(chǎn)仿制藥的溶出曲線，明顯仿制藥的溶出率低，質量與原研藥有很大差距。另外，同一類別的不同藥品溶出曲線有高有低，說明我們國家的仿制藥質量問題是值得引起重視的。”

一致性評價待開展

“仿制藥質量一致性評價不是突擊性、階段性任務。”金少鴻提醒說，“首先要充分了解藥品質量一致性評價工作的特點，要與臨床緊密結合，并不是要求重新再做藥品臨床試驗，而是要了解仿制藥與原研藥在臨床有效性、安全性上的差異，有具體的參照目標。”

同時，還要明確研究對象，仿制藥與原研品是否具有相同的化學結構、相同的劑型、相同的給藥途徑。

據(jù)了解，開展藥品一致性評價的主體是生產(chǎn)企業(yè)，并積極地與藥檢所臨床使用部門以及醫(yī)藥工業(yè)研究部門共同參與項目的全過程。在開展研究評價前，必須先找到該仿制藥與原研藥在臨床上不一致的地方，針對這一關鍵點，具體情況具體分析，制定出對該仿制藥進行質量一致性評價的具體方案，而不是用統(tǒng)一的方法來對各種不同的仿制藥進行質量一致性評價。

金少鴻還介紹，應充分發(fā)揮臨床機構在仿制藥質量一致性評價中的作用。“通過對評價的作品進行風險評估回顧性分析，提供準確的臨床醫(yī)學、藥學信息，總結歸納提出臨床不一致的具體體現(xiàn)。”

此外，臨床機構還應參與仿制藥質量一致性評價的實驗方案的審定，審核實驗方案是否針對臨床發(fā)現(xiàn)的問題；參與對仿制藥質量一致性評價的實驗結果進行評議和驗收，審核提交的資料是否解決了原來存在的問題，制定新的指標；對于已通過質量一致性評價后的仿制藥，繼續(xù)進行臨床評估。

“藥品生產(chǎn)、研究機構開展一致性評價工作時還要講究策略，科學地分析品種，明確再評價品種的屬性。”金少鴻說，“仿制藥應與臨床結合，進行生產(chǎn)工藝過程調(diào)研，選定目標和對照藥品后，根據(jù)信息制定試驗方案，按照設計好的方案進行落實。”

質量管理貫穿全程

早期的質量管理理念是藥品質量要靠檢驗，只要標準符合，質量就有把握。“但是，隨著在監(jiān)管中遇到各種各樣的問題，我們體會到整個藥品質量是源于各個環(huán)節(jié)的管理，需要大家共同努力。”上海市食品藥品監(jiān)督管理局總工程師周群認為，仿制藥質量管理貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期。

“藥品質量(包括原研藥和仿制藥)源于它在設計研究時是否合理，研發(fā)過程是不是規(guī)范科學，生產(chǎn)過程是不是能夠保證產(chǎn)品質量的穩(wěn)定性，檢驗是否符合標準。”周群介紹說，“藥品的質量也源于監(jiān)管，只靠企業(yè)的主體責任是不行的。”

據(jù)介紹，藥品上市后的管理也是非常重要的，一旦工業(yè)大生產(chǎn)發(fā)生了變化，有可能對質量帶來偏移，對療效產(chǎn)生影響。

我國新版的gmp(制藥、食品等行業(yè)的強制性標準)已經(jīng)與歐盟等國際標準接軌，在產(chǎn)品的風險管理、變更控制、偏差分析方面都提出了新的要求，這也是保證產(chǎn)品上市后質量穩(wěn)定的基礎。

作為產(chǎn)品生命周期管理中一個非常重要的環(huán)節(jié)，仿制藥質量一致性評價實際上是一個再評價的工作。

“這個環(huán)節(jié)是循環(huán)往復、不斷提高的。”金少鴻介紹說，評價藥品在臨床上的安全性和有效性的標準有時候也會隨著技術及臨床應用的變化情況而變化。

“比如我們早期批準一個抗腫瘤藥，原來沒藥可用的時候，可能它的療效30%就算有效，可是我們在以后的工作中，如果發(fā)現(xiàn)新的藥物療效達到了70%，這時，前面30%療效的產(chǎn)品就會通過再評價被淘汰掉，所以整個藥品的生命周期過程是一個風險收益平衡選擇的過程，仿制藥再評價也是這個過程的一部分。”金少鴻分析道。

鑒于我國的仿制藥水平尚處于初級階段，仿制藥藥品質量一致性評價還在摸索前進，“如何提高整體仿制藥質量，使得仿制藥不僅僅是臨床用藥中的臨時替身，而成為永久替代產(chǎn)品，這成為我國仿制藥機遇期面臨的最大問題。”周群說

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